El vigilante jurado Larry Daley se ve obligado a decir adi贸s a todos sus amigos cuando deciden hacer el Museo de Ciencias Naturales m谩s “interactivo” y sustituyen todas las figuras por hologramas. Sus amigos hist贸ricos son empaquetados y enviados a los archivos del famoso Smithsonian, en Washington, DC., el museo m谩s grande del mundo. No han pasado ni 24 horas cuando Larry recibe una llamada de Jedediah, el cowboy en miniatura, y descubre que la tabla de Ahkmenrah ha sido extraviada y esto ha hecho que el Smithsonian cobre vida. Para salvar a sus amigos, Larry tendr谩 que viajar a Washington, DC y luchar contra Kahmunrah, Al Capone, Iv谩n el Terrible y Napole贸n que han planeado un complot para apoderarse de la tabla. En medio del caos, Larry har谩 nuevos amigos, como Amelia Earhart o Albert Einstein que le ayudar谩n a detener el complot y salvar el museo.